科学家用“垃圾标签机”驯服“不可成药”的蛋白，为耐药肠癌患者带来新希望
科学家开发出靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂，将“不可成药”靶点转化为可治疗目标。该分子胶通过泛素连接酶CRBN降解HuR，下调BRAF蛋白并切断MAPK信号逃逸通路，为BRAF突变耐药结直肠癌患者开辟精准治疗路径。相关药物已进入临床Ⅰ期试验。
北京时间6月10日23时，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）在线发表了一项来自上海科技大学仓勇课题组及其衍生企业达歌生物的合作研究。这项成果的意义在于：他们成功开发出靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂，把这个长期被认为“不可成药”的靶点，硬生生拉进了可治疗的行列。而更关键的是，研究还发现BRAF基因突变恰是这类药物的“导航信标”，为复发难治的BRAF突变结直肠癌患者，开辟了一条全新的精准治疗路径。
分子胶诱导泛素连接酶CRBN招募并降解HuR，调控BRAF RNA剪接的结构模式图
结直肠癌是全球第二大癌症死因。光是在咱们中国，每年新发病例就超过51万，死亡人数约24万。这其中，大约10%的患者携带BRAF功能获得性突变，而在这类突变里，超过八成是BRAF V600E——一个公认的“坏分子”。
仓勇教授本人直言，这类患者的整体预后极差。常规的BRAF抑制剂，像恩考芬尼这类，很容易让癌细胞启动“逃生通路”——MAPK信号重新激活，最终导致肿瘤耐药和治疗失败。即便联合EGFR抑制剂，生存获益也相当有限。可以说，临床亟需一种全新的治疗逻辑，而非在旧思路上缝缝补补。
不可成药靶点的新思路
HuR是一种RNA结合蛋白，平时负责“照顾”那些促进癌细胞生长、侵袭和耐药的基因。过去十几年，科学家们尝试过小分子抑制剂、RNA干扰等各种手段，想把它干掉，但始终无功而返——原因很简单：HuR表面光滑，缺乏经典的药物结合口袋，因此被归入了“不可成药”靶点的行列。
这项研究则换了一个完全不同的思路：不直接攻击HuR，而是把它“标记”为垃圾。他们使用的技术叫“分子胶”。通俗点说，这种小分子就像双面胶——一面粘住HuR，另一面粘住细胞内的E3泛素连接酶CRBN。后者是细胞自带的“垃圾标签机”，一旦被拉近来，就会给HuR贴上“降解”的标签，最终被蛋白酶体粉碎、回收。
一石二鸟的战术
结果令人惊喜。当HuR被降解后，癌基因BRAF的pre-mRNA剪接过程出现异常——就像装配线上的零件顺序被打乱，最终BRAF蛋白产量大幅下降。更妙的是，HuR降解的同时还会降低EGFR的表达，相当于切断了癌细胞重新激活MAPK信号的后路。打比方说，这招一石二鸟，既拆了发动机，又断了备用电源。
研究团队还通过无偏CRISPR筛选发现，HuR降解剂与EGFR抑制剂、BRAF抑制剂或MEK抑制剂联用，能产生显著的协同效应。在患者来源的肿瘤异种移植模型（PDX）中，这种联合疗法显著抑制了BRAF突变结直肠癌的生长——对那些反复耐药、无药可用的患者来说，这无疑是一个新希望。
HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白，并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图
从实验室到临床
基于这项发现，达歌生物开发出了全球首款靶向HuR的分子胶药物——DEG6498。目前，该药物的新药临床试验申请已先后获得美国FDA和中国NMPA批准，正在开展临床Ⅰ期试验，旨在评估其在实体瘤（包括BRAF突变结直肠癌）患者中的安全性和初步疗效。
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