世界首次实现单神经元三模态整合解析！沪科学家为破解脑功能密码提供全新工具

人类大脑中大约有860亿个神经元，它们的形态千差万别，连接方式更是错综复杂，共同编织出支撑感知、记忆、思维和行为的神经网络。但有一个问题，多年来一直困扰着整个脑科学界：神经元的功能、结构和分子特征这三者之间，到底是怎么相互关联、又是如何相互塑造的？

北京时间18日深夜，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了一项来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的重磅研究。由王凯研究员和徐圣进研究员带领的团队，首次实现了对单个神经元进行“功能、结构、分子”三种关键信息的同步整合解析，建成了全球首个单神经元三模态分析平台。这套新工具，有望从根本上改变我们对神经元功能形成机制的理解。

东方IC 图

神经元三模态联合解析为何困难

长期以来，科学家们基本上是从三个不同的维度来“解剖”神经元。功能研究告诉我们的是，这个神经元在处理什么信息；结构研究勾勒出，它如何与其他神经元连接，形成神经环路；而分子研究则负责揭示，它究竟属于哪种细胞类型、表达了哪些基因。

问题是，这些数据就像是散落一地的拼图碎片，彼此之间缺乏有效的关联。不妨先想象一下，如果神经元是一个人，过去我们可能只知道他的职业、住址或兴趣爱好中的某一项，但就是没法确认这些信息到底是不是属于同一个人。正如美国脑计划主任倪约翰（John Ngai）在不久前的一篇评论文章中指出的那样，单模态数据之间的割裂，已经成为我们深入理解大脑的最大障碍之一。

那么，能不能在同一个神经元上，同时拿到它的功能、结构和分子信息？这确实是当前研究和技术的前沿。但说起来容易，做起来难。多模态联合解析，面临着好几道硬骨头。

“首先，不同模态的测量技术之间存在冲突，很难兼容在一起；其次，全脑结构重建和分子特征解析，分属完全不同的技术体系，单个实验室很难同时驾驭；再者，经过三个模态、几十道工序、历时两个多月之后，最终的成功率往往会大幅下降。”王凯研究员打了一个比方，这些技术壁垒就像三座大山，横在人类更深入地理解大脑的路上。

破解技术瓶颈，在完整鼠脑中实现高精度追踪

为了完成这个看似“不可能的任务”，研究团队花了将近九年的时间攻关，最终发展出三大核心技术。

首先是建立一套兼容的多模态解析流程。团队创造性地发明了“二次病毒注射技术”，解决了功能成像与结构成像在标记上的冲突，并开发了“柔性窗口技术”，让小鼠在完成功能性记录后，依然能够进行第二次标记。同时，借助完整鼠脑透明化成像技术，绕开了传统切片法对后续分子检测的致命干扰，确保了细胞三维空间信息的完整保留。

其次，为了实现对整个完整鼠脑（不切割）的高分辨成像，团队自主研发了一套“并行化双光子成像技术”。这项技术相当于一次性派出八个“侦察兵”，同时扫描不同深度的脑组织。结果就是，单个鼠脑的成像时间从原来需要整整一个月，被压缩到了大约100个小时。更关键的是，它还能容忍样本深处难以完全透明化的缺陷，稳定、高速地解析出单个神经元跨越整个大脑的精细投射路径。

最后，在分子解析层面，团队开发了名为“2cEASI-FISH”的厚组织三维空间转录组技术。通过组织膨胀、信号链式放大和双色编码等一系列创新方法，实现了对单个RNA分子在三维空间中的精准定位成像。

依托这套强大的技术平台，团队已经在小鼠初级视皮层中，成功获取了141个神经元的“三模态”完整数据集。

为脑疾病精准调控提供新抓手

借助这个平台，研究团队也确实发现了一些饶有趣味的现象。研究发现，神经元的功能并非单纯由基因表达或形态结构中的某一方面决定，而是由分子特征、细胞形态和神经环路连接共同塑造的。当结构和分子信息结合起来之后，对神经元功能的预测能力出现了显著的提升。

另一个有趣的发现是，RNA在细胞内部的位置分布本身，就是一种全新的生物学信息。同一个基因，哪怕表达量完全一样，只要分布在不同亚细胞区域，它对应的结构和功能就可能大相径庭。

此外，团队还发现了一类同时表达了兴奋性和抑制性神经元标志物的特殊细胞，并且揭示了它与特定视觉刺激响应之间的关系。这为理解神经元的分类和信息处理机制，提供了全新的线索。

王凯研究员强调，这项成果的意义绝不限于基础科学发现。它为未来更精准的脑调控提供了一张“导航图”。很多脑调控和疾病治疗策略，都需要精准靶向特定功能的神经元群体。而三模态整合技术，有望让科学家们通过分子和结构特征，精准锁定那些具有特定功能的神经元群体，从而实现更精准的神经调控。