剑桥大学利用深度学习技术评估纳米抗体的自然属性，助推抗体药物研发
编辑|萝卜皮单克隆抗体已成为关键的治疗方法。特别是，纳米抗体（一种在骆驼科动物中自然表达的小型单域抗体）在2019年第一个纳米抗体药物获得批准后迅速获得发展势头。虽然如此，这些生物制剂作为治疗剂的开发仍然是一个挑战。尽管已有成熟的体外定向进化技术，部署起来相对较快且成本低廉，但产生治疗性抗体的黄金标准仍然是来自动物免疫或患者的发现。免疫系统衍生的抗体往往在体内具有良好的特性，包括半衰期长、与自身抗原的反应性低和毒性低。在最新的研究中，剑桥大学的研究人员推出了AbNatiV，一种深度学习工具，用于评估抗体和
编辑 | 萝卜皮
单克隆抗体已成为关键的治疗方法。特别是，纳米抗体（一种在骆驼科动物中自然表达的小型单域抗体）在 2019 年第一个纳米抗体药物获得批准后迅速获得发展势头。虽然如此，这些生物制剂作为治疗剂的开发仍然是一个挑战。
尽管已有成熟的体外定向进化技术，部署起来相对较快且成本低廉，但产生治疗性抗体的黄金标准仍然是来自动物免疫或患者的发现。免疫系统衍生的抗体往往在体内具有良好的特性，包括半衰期长、与自身抗原的反应性低和毒性低。
在最新的研究中，剑桥大学的研究人员推出了 AbNatiV，一种深度学习工具，用于评估抗体和纳米抗体的天然性，即它们属于免疫系统衍生的人类抗体或骆驼纳米抗体分布的可能性。
AbNatiV 是一种多功能工具，能够精确预测任何来源（包括合成文库和计算设计）的 Fv 序列的自然性。利用可解释的分数，它可以预测免疫原性的可能性，并提供残基水平的概述，从而指导抗体和纳米抗体的工程设计。这种工具能够帮助区分免疫系统衍生的抗体和纳米抗体，为相关研究和应用提供重要支持。
团队进一步推进了自动化的人源化流程，并成功将其应用于两种纳米抗体。实验结果显示，通过AbNatiV进行人源化处理后的纳米抗体，在结合和稳定性方面表现出与野生型抗体相当甚至更优秀的性能，与传统的结构和残基频率分析方法不同。这一发现为纳米抗体的研究和开发提供了新的方向，有望为相关领域的进展带来重要的推动力。
该研究以「Assessing antibody and nanobody nativeness for hit selection and humanization with AbNatiV」为题，于 2024 年 1 月 15 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
抗体是一种具有出色选择性和与分子靶标结合能力的生物分子。由于这种特性，抗体在生物研究和医学领域发挥着关键作用，被广泛用于诊断和治疗。
纳米抗体 (Nb) 是骆驼科动物中天然表达的单域抗体 (VHH)。它们由于其独特的结构特征而越来越受重视，其中包括尺寸小、稳定性和溶解性好、第三互补决定区（CDR3）长、可与难以接近的表位结合，以及与全长抗体相当的亲和力和特异性。
此外，自 2019 年第一个纳米抗体药物 Caplacizumab 获得批准以来，它们作为治疗药物的潜力得到了越来越多的认可。
计算抗体设计仍处于起步阶段。然而，在针对预定感兴趣表位的抗体设计以及支持可开发性的生物物理特性的预测和设计方面，已经取得了重要进展，而基于实验室的方法仍然极其费力。
总体而言，计算设计为抗体的发现和优化提供了一种更便宜、更快速的途径，同时原则上比体内和体外技术对稳定性和溶解度等其他关键生物物理特性提供了更好的控制。
但是，体内特性的计算预测仍然存在很大问题。这些特性包括长半衰期、低免疫原性和无毒性，很难准确且高通量地测量，并且它们的分子决定因素仍然知之甚少。
在最新的研究中，剑桥大学的研究人员引入了一种新的深度学习方法，通过使抗体和纳米抗体序列的计算工程与从免疫系统获得的序列无法区分，来绕过这些挑战。
该方法称为 AbNatiV，它提供了给定序列属于源自人类或骆驼免疫系统的天然可变域 (Fv) 序列分布的可能性的准确量化。研究人员认为这种可能性抗体具有天然性，因为它反映了与天然抗体的相似性。因此，具有高天然性的 Fv 序列有望具有与免疫系统衍生抗体相当的体内特性。
AbNatiV 由矢量量化变分自动编码器 (VQ-VAE) 组成，旨在处理对齐的 Fv 序列，并通过对来自策划的天然免疫库的序列进行屏蔽无监督学习进行训练。针对人类重链 (VH)、κ 轻链 (Vκ)、lambda 轻链 (Vλ) 和骆驼重链单域 (VHH) 的 Fv 序列训练四种不同的模型。
AbNatiV 可以分别评估给定 Fv 序列的人源性和 VHH 天然性程度。它提供了可解释的整体原生性评分和 Fv 序列的残基水平原生性概况，这可以通过突出显示包含缺陷的序列区域来指导工程设计。因此，AbNatiV 可用于计算抗体设计，还可用于对任何来源（包括体外发现的）Fv 序列进行排序。
AbNatiV 在评估人源性方面的准确性在多个基准测试中得到了证明。特别是，AbNatiV 在对抗体疗法进行分类时优于其他方法。此外，研究人员发现 AbNatiV 学习了捕获位置之间高阶关系的天然抗体的表示，这对于 CDR 移植很有价值。
该团队进一步引入了依赖 AbNatiV 的抗体和纳米抗体的自动化人源化管线。对于纳米抗体，这种方法同时监测序列的人源性和 VHH 天然性。对两种纳米抗体与不同靶标结合的实验室实验表明，AbNatiV 人源化纳米抗体保留了与野生型 (WT) 相当或更好的结合和稳定性，这与通过传统结构和残基频率分析进行人源化的纳米抗体不同。
总而言之，评估结果凸显了 AbNatiV 在推进抗体和纳米抗体工程方面的潜力，可作为对不同来源（包括体外发现和合成文库）的 Fv 序列进行计算设计和排序的宝贵工具。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-023-00778-3
WPS Office是一款面向macOS用户的综合办公套件，将文字处理、电子表格、演示文稿、PDF工具、模板与云协作整合在同一应用中。它兼容常见Microsoft Office格式，支持Intel及Apple芯片Mac，基础功能可免费使用，
Shapr3D是一款面向工业设计、机械工程、建筑概念和三维打印工作流的CAD软件。Mac版采用Parasolid建模内核，支持草图约束、实体建模、工程图、可视化渲染及常见CAD格式交换，并可通过账户在多台设备之间同步项目。
REAPER是Cockos开发的数字音频工作站，提供多轨音频与MIDI录制、剪辑、处理、混音和母带制作工具。Mac版兼容Intel与Apple芯片，支持AU、VST、VST3、CLAP等插件格式，并提供高度可定制的工作流程。
Ableton Live 是面向音乐制作人与现场表演者的数字音频工作站，提供编曲视图、独具特色的现场视图、音频录制、MIDI创作、实时变速、乐器及效果器。Mac版原生支持Apple芯片，并可连接音频接口、MIDI控制器和第三方插件。
Adobe After Effects 是面向动态图形、影视特效与视频合成的专业创作软件。它提供关键帧动画、遮罩抠像、运动跟踪、三维空间、文字动画和表达式等工具，并可与 Premiere Pro、Photoshop、Illustrator
Adobe Audition 是面向播客、影视后期、音乐制作及内容创作者的专业音频工作站，提供波形精修、多轨录制与混音、频谱编辑、降噪修复、响度匹配和效果处理工具，并可与 Adobe Premiere 协同完成视频声音制作。
Adobe Bridge 是面向摄影师、设计师及内容团队的免费数字资产管理工具，可集中预览照片、视频和 Adobe 项目文件，并利用评级、标签、关键词、元数据、筛选与收藏集完成分类检索。它还支持批量重命名、格式导出、相机导入及 Camera
Adobe Illustrator 是 Adobe 推出的专业矢量图形设计软件，适合在 Mac 上制作标志、图标、插画、包装、信息图及印刷版面。它以路径和锚点构建可无损缩放的图形，并提供钢笔、形状、文字、图像描摹、渐变、画板及生成式功能。
Adobe InDesign 是面向印刷品与数字出版物的专业版面设计软件，可在 Mac 上制作书籍、杂志、宣传册、海报、报告及交互式文档。它提供精细的文字样式、网格、母版、长文档管理和印前输出能力。
Adobe Lightroom Classic 是面向桌面摄影工作流的照片管理与后期处理软件，可将原始照片保存在本地硬盘，通过目录、关键词、评分和收藏夹高效整理图库，并提供 RAW 冲印、蒙版、镜头校正、批量同步及多格式导出等功能。
Adobe Media Encoder 是 Adobe 推出的专业音视频编码与转码工具，可通过队列、预设和监视文件夹批量完成格式转换、代理文件创建及多平台成片输出，并与 Premiere Pro、After Effects 等软件紧密协作。
Adobe Photoshop 是面向摄影师、设计师和内容创作者的专业图像处理软件，提供图层、蒙版、选区、修复、调色、文字排版、智能对象及生成式编辑等能力。Mac 版支持 Intel 与 Apple Silicon 处理器。
Adobe Photoshop 是面向摄影师、设计师和内容创作者的专业图像处理工具，可在 Windows 上完成照片修饰、选区抠图、图层合成、文字排版、绘画及生成式编辑。软件采用订阅授权，由 Creative Cloud 管理安装、更新与许
Adobe InDesign 是面向印刷与数字出版的专业页面排版工具，可制作书籍、杂志、宣传册、海报、交互式 PDF 和电子书。它提供精细的文字样式、多页面管理、印前检查及多格式输出能力，并能与 Photoshop、Illustrator
Adobe Illustrator 是用于绘制矢量图形、插画、图标、徽标和版式的专业设计工具。它以路径和锚点为核心，作品放大后仍能保持清晰，并提供画板、文字、渐变、图像描摹及精确变换等功能，适合品牌视觉、印刷物料、数字界面和商业插画创作。
Adobe Bridge 是 Adobe 推出的创意资产管理工具，可集中预览、分类和查找照片、视频、PDF及多种设计文件，并支持元数据、关键词、评级、批量重命名和格式导出。它可与 Photoshop、Illustrator 等应用衔接，
Affinity Photo 是一款面向摄影师、修图师和视觉设计人员的桌面图像编辑工具，提供 RAW 显影、多图层合成、蒙版、实时滤镜、批处理和色彩管理等功能。原独立产品已停止销售，其照片编辑能力已延续至免费的新 Affinity 应用；
Adobe Lightroom Classic 是面向 Windows 桌面摄影工作流的照片管理与无损编辑工具，可通过目录集中整理大型图库，并完成 RAW 显影、局部蒙版、批量调整、打印和多格式导出。它强调本地文件管理与精细控制，
Figma 是面向产品设计与开发团队的云端协作平台，可在 Windows 桌面客户端中完成界面绘制、组件管理、交互原型、评论评审和开发交付。文件保存在云端，多名成员能够同步编辑并共享设计系统；官方同时提供免费 Starter 方案及按席位计
Affinity Designer 是面向矢量图形、数字插画和界面设计的专业创作工具，可在矢量、像素与导出工作区之间快速切换。它提供曲线编辑、形状构建、画板、排版、图层和专业色彩管理，并支持常见设计文件的导入及多种印刷、网页格式输出。
Capture One Pro 是面向摄影师和影像团队的专业桌面照片处理工具，提供相机定制色彩配置、RAW转换、图层与蒙版、联机拍摄、目录及会话管理等功能。它适合棚拍、人像、商业产品、婚礼和风光摄影，
Adobe Acrobat Pro 是面向专业 PDF 工作的综合解决方案，可在 Windows 中创建、编辑、转换、比较、整理和保护文档，并支持表单、电子签名、扫描件文字识别及敏感信息永久遮盖。订阅还包含网页、移动服务和云端协作能力，
Adobe After Effects 是面向动态图形、动画与影视视觉特效制作的专业工具，可完成关键帧动画、图层合成、遮罩跟踪、抠像、文字动画和二维三维元素整合。Windows 版通过 Adobe Creative Cloud 安装及更新，
DaVinci Resolve是Blackmagic Design推出的一体化影视后期工具，将素材管理、非线性剪辑、专业调色、Fusion视觉特效、Fairlight音频处理和成片交付整合在统一工程中。免费版已覆盖多数个人创作需求，