3倍灵敏度，搜索百万蛋白对只需几秒，复旦、山大、上海交大开发新的蛋白质语言模型
编辑|萝卜皮深度搜索是白盒搜索的核心技术之一。与结构搜索相比，仅从序列中检测远程进化关系仍具有挑战性。复旦大学、山东大学以及上海交通大学的研究团队提出了PLMSearch（ProteinLanguageModel），一种仅以序列作为输入的同源蛋白质搜索方法，能够捕获隐藏在序列后面的远程同源信息。PLMSearch使用基于AI的语言模型技术，对蛋白质序列进行建模和表示。通过大规模的蛋白质数据库的学习，语言模型可以理解蛋白质序列中的语义和结构信息。这种模型的建立和训练使得PLMSearch能够预测和推断出与输
编辑 | 萝卜皮
深度搜索是白盒搜索的核心技术之一。与结构搜索相比，仅从序列中检测远程进化关系仍具有挑战性。
复旦大学、山东大学以及上海交通大学的研究团队提出了 PLMSearch（Protein Language Model） ，一种仅以序列作为输入的同源蛋白质搜索方法，能够捕获隐藏在序列后面的远程同源信息。 PLMSearch 使用基于AI的语言模型技术，对蛋白质序列进行建模和表示。通过大规模的蛋白质数据库的学习，语言模型可以理解蛋白质序列中的语义和结构信息。这种模型的建立和训练使得 PLMSearch 能够预测和推断出与输入序列相似的远程同源序列
PLMSearch类似于MMseqs2，可以在几秒钟内搜索数百万个查询目标蛋白质，同时将灵敏度提高三倍以上，可以与当前最先进的结构搜索方法相媲美。此外，与传统的序列搜索方法不同，PLMSearch具有相似的结构搜索方法，虽然序列不同，但模板的结构相似性仍然非常高。尽管与序列搜索方法不同，PLMSearch虽然具有不同的序列，但其结构相似的模板仍然具有相似的大小，这使得其结构搜索方法与传统方法相似，但其结构搜索方法与之不同。PLMSearch虽然与MMseqs2不同，但它们的结构相似，大多数远程源都相对应。
该研究以「PLMSearch: Protein language model powers accurate and fast sequence search for remote homology」为题，于 2024 年 3 月 30 日发布在《Nature Communications》。
同源蛋白质搜索是生物信息学领域的核心技术之一，它通过比较蛋白质序列来预测蛋白质的功能和相互作用。尽管基于序列相似性的搜索方法广泛应用，但它们在识别远程亲缘关系时仍存在挑战。此外，虽然结构搜索方法提供了更高的灵敏度，但获取蛋白质结构的成本和复杂性限制了它们的应用场景。 为了克服这些限制，研究人员提供了更高的灵敏度的结构搜索方法，并开发了不依赖序列相似性的广泛应用。这些新方法利用了蛋白质结构的成分和复杂性限制了它们的应用场景。此外，虽然结构搜索方法提供了更高的灵敏度，但获取蛋白质结构的成本和复杂性限制了它们的应用场景。 总之，同源蛋白质搜索方法
蛋白质语言模型（PLMs）在结构相关任务中展现出优势，但在处理大规模数据集时，如何有效利用PLMs以实现快速且准确的同源性检测仍然是一个挑战。 同源性检测是指确定两个或多个序列（如蛋白质序列）之间的相似性。在过去的几年中，PLMs已成为同源性检测任务中的主要工具。然而，由于大规模数据集的复杂性和计算资源的限制，将PLMs应用于这些
结合深度学习表达和序列比对算法的方法，虽然提高了准确性，但仍需面对计算效率和模型泛化能力的问题。因此，开发能够够克服这些局限性的创新方法，对于推动生物信息学和相关领域的研究具有重要意义。
在这里，复旦大学、山东大学、上海交通大学的研究团队提出了 PLMSearch，这是一种仅以序列为输入，通过蛋白质语言模型和 Pfam 序列分析来搜索同源蛋白的工具，能够挖掘隐藏在序列背后的远程同源信息。
PLMSearch主要包括以下三部分：
（1）PfamClan 过滤掉共享相同 Pfam 族域的蛋白质对。
（2）SS-predictor（Structural Similarity predictor）使用蛋白质语言模型生成的嵌入来预测所有查询目标对之间的相似性。如果没有结构作为输入，PLMSearch 不会损失太多灵敏度，因为它使用蛋白质语言模型从深度序列嵌入中捕获远程同源信息。此外，该步骤中使用的SS预测器使用结构相似性（TM-score）作为训练的基本事实。这使得 PLMSearch 即使没有结构作为输入也可以获得可靠的相似性。
（3）PLMSearch 根据预测的相似性对 PfamClan 预先过滤的对进行排序，并相应地输出每个查询蛋白质的搜索结果。接着，使用 PLMAlign 对 PLMSearch 检索到的蛋白对进行比对，获取比对分数。
SCOPe40-test 和 Swiss-Prot 上的搜索测试表明，PLMSearch 可以像 MMseqs2 一样在几秒钟内搜索数百万个查询目标蛋白质对，但将灵敏度提高了三倍以上，性能与当前最先进的结构搜索方法相当，特别是在远程同源对中表现突出。与其他基线方法相比，PLMSearch 是最快的搜索方法之一，并且做到了准确性和速度之间的最佳权衡。
图示：PLMsearch 达到与结构搜索方法相近的灵敏度。（来源：论文）
该团队详细讨论了搜索方法（如 PLMSearch）和比对方法（如 pLM-BLAST 和 PLMAlign）之间的区别，并指出基于残基嵌入的比对方法，例如 PLMAlign 和 pLM-BLAST，均有不错的灵敏度。
目前，这些方法的主要限制在于目标数据集的大小。这在两个关键方面尤为明显：
（1）基于残基嵌入的比对需要保留目标数据集中每个蛋白的所有残基嵌入，而 PLMSearch 只需要保留每个蛋白的嵌入，这导致了超过三个数量级的大小差异，对于搜索如 UniRef50 这样包含 5360 万蛋白的大型数据集构成了重大挑战。
（2）基于残基嵌入的比对通过成对的全局（局部）比对来确定蛋白对之间的相似性，而 PLMSearch 只需要通过 SS-predictor 网络的单次前向传递就能预测数百万查询目标对的相似性。
值得注意的是，PLMSearch 只能预测蛋白对的相似性，而不提供任何比对建议。因此，PLMSearch + PLMAlign 通过 PLMSearch 筛选出相似度高于 0.3 的蛋白质对，并为其提供比对；这不仅弥补了 PLMSearch 的局限性，还避免了大量低相似度和无意义的比对，从而保持了高效率。
图示：PLMSearch 准确检测远程同源对。（来源：论文）
未来，研究人员计划探索查询和目标残基嵌入之间的相互作用，从而提供更好的全局和局部序列比对结果。
总之，研究人员相信 PLMSearch 已经消除了序列搜索方法的低灵敏度限制。由于序列比结构更易于获取和应用， PLMSearch 有望成为一种更方便的大规模同源蛋白搜索方法。
PLMSearch：https://dmiip.sjtu.edu.cn/PLMSearch
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46808-5
IntelliJ IDEA 是 JetBrains 推出的专业集成开发环境，重点服务于 Java、Kotlin 与 JVM 项目开发。软件集成代码补全、静态检查、重构、调试、测试、版本控制及构建工具，并可借助插件扩展语言和框架支持。
JetBrains PyCharm 是面向 Python 开发者的集成开发环境，提供智能补全、代码检查、重构、调试、测试、版本控制及虚拟环境管理功能。Mac 版兼容 Intel 与 Apple 芯片，核心功能可免费使用。
JetBrains WebStorm 是面向 JavaScript、TypeScript 和现代 Web 技术的专业集成开发环境，可智能理解项目结构，提供代码补全、重构、错误检查、运行调试、测试及 Git 工具。
Adobe After Effects 是面向动态图形、影视特效与视频合成的专业创作软件。它提供关键帧动画、遮罩抠像、运动跟踪、三维空间、文字动画和表达式等工具，并可与 Premiere Pro、Photoshop、Illustrator
Adobe Audition 是面向播客、影视后期、音乐制作及内容创作者的专业音频工作站，提供波形精修、多轨录制与混音、频谱编辑、降噪修复、响度匹配和效果处理工具，并可与 Adobe Premiere 协同完成视频声音制作。
Adobe Bridge 是面向摄影师、设计师及内容团队的免费数字资产管理工具，可集中预览照片、视频和 Adobe 项目文件，并利用评级、标签、关键词、元数据、筛选与收藏集完成分类检索。它还支持批量重命名、格式导出、相机导入及 Camera
Adobe Illustrator 是 Adobe 推出的专业矢量图形设计软件，适合在 Mac 上制作标志、图标、插画、包装、信息图及印刷版面。它以路径和锚点构建可无损缩放的图形，并提供钢笔、形状、文字、图像描摹、渐变、画板及生成式功能。
Adobe InDesign 是面向印刷品与数字出版物的专业版面设计软件，可在 Mac 上制作书籍、杂志、宣传册、海报、报告及交互式文档。它提供精细的文字样式、网格、母版、长文档管理和印前输出能力。
Adobe Lightroom Classic 是面向桌面摄影工作流的照片管理与后期处理软件，可将原始照片保存在本地硬盘，通过目录、关键词、评分和收藏夹高效整理图库，并提供 RAW 冲印、蒙版、镜头校正、批量同步及多格式导出等功能。
Adobe Media Encoder 是 Adobe 推出的专业音视频编码与转码工具，可通过队列、预设和监视文件夹批量完成格式转换、代理文件创建及多平台成片输出，并与 Premiere Pro、After Effects 等软件紧密协作。
Adobe Photoshop 是面向摄影师、设计师和内容创作者的专业图像处理软件，提供图层、蒙版、选区、修复、调色、文字排版、智能对象及生成式编辑等能力。Mac 版支持 Intel 与 Apple Silicon 处理器。
Adobe Premiere Pro 是面向专业视频制作的非线性剪辑软件，提供多轨时间线、调色、音频处理、字幕、代理工作流和多格式输出能力，并可与 After Effects、Audition、Photoshop 及 Frame.io 协同
JetBrains IntelliJ IDEA 是以 Java、Kotlin 和 JVM 项目为核心的专业集成开发环境，提供智能补全、代码检查、安全重构、调试、测试、版本控制及构建工具集成。统一发行版的核心功能可免费用于商业和非商业项目，
PhpStorm 是 JetBrains 面向 PHP 与现代 Web 开发打造的专业集成开发环境，提供代码补全、静态检查、重构、调试、测试、数据库、版本控制及前端语言支持。Windows 用户可直接下载安装程序，
PyCharm 是 JetBrains 推出的 Python 集成开发环境，提供智能代码补全、错误检查、重构、调试、测试、Git、终端及 Jupyter Notebook 支持。统一版安装后可体验 30 天 Pro 功能，
WebStorm 是 JetBrains 面向 JavaScript、TypeScript 和现代 Web 技术打造的集成开发环境。它提供项目级代码分析、智能补全、安全重构、导航搜索，并集成调试、测试、终端、Git 与常用前端工具，
Adobe Photoshop 是面向摄影师、设计师和内容创作者的专业图像处理工具，可在 Windows 上完成照片修饰、选区抠图、图层合成、文字排版、绘画及生成式编辑。软件采用订阅授权，由 Creative Cloud 管理安装、更新与许
Adobe InDesign 是面向印刷与数字出版的专业页面排版工具，可制作书籍、杂志、宣传册、海报、交互式 PDF 和电子书。它提供精细的文字样式、多页面管理、印前检查及多格式输出能力，并能与 Photoshop、Illustrator
Adobe Illustrator 是用于绘制矢量图形、插画、图标、徽标和版式的专业设计工具。它以路径和锚点为核心，作品放大后仍能保持清晰，并提供画板、文字、渐变、图像描摹及精确变换等功能，适合品牌视觉、印刷物料、数字界面和商业插画创作。
Adobe Bridge 是 Adobe 推出的创意资产管理工具，可集中预览、分类和查找照片、视频、PDF及多种设计文件，并支持元数据、关键词、评级、批量重命名和格式导出。它可与 Photoshop、Illustrator 等应用衔接，
Adobe Lightroom Classic 是面向 Windows 桌面摄影工作流的照片管理与无损编辑工具，可通过目录集中整理大型图库，并完成 RAW 显影、局部蒙版、批量调整、打印和多格式导出。它强调本地文件管理与精细控制，
Adobe Acrobat Pro 是面向专业 PDF 工作的综合解决方案，可在 Windows 中创建、编辑、转换、比较、整理和保护文档，并支持表单、电子签名、扫描件文字识别及敏感信息永久遮盖。订阅还包含网页、移动服务和云端协作能力，
Adobe After Effects 是面向动态图形、动画与影视视觉特效制作的专业工具，可完成关键帧动画、图层合成、遮罩跟踪、抠像、文字动画和二维三维元素整合。Windows 版通过 Adobe Creative Cloud 安装及更新，
Adobe Media Encoder 是 Adobe 面向视频与音频制作流程提供的专业编码和转码工具，可批量处理媒体文件、创建代理、套用输出预设并监控文件夹自动执行任务。它与 Premiere、After Effects、Audition