“脉冲式激活”理念提升肝病药物疗效
基于人体生理节律提出“脉冲式激活”药物设计理念，开发慢性肝病候选新药CS0159。该药在体内快速代谢清除，实现与胆汁酸分泌同步的短暂强力激活，避免受体疲劳。Ⅰ期临床试验零药物相关不良事件，Ⅱ期临床显示疗效与安全性，已启动Ⅲ期研究。
药物研发领域，长期存在一个“经验法则”：半衰期越长，药效越好。但这个教条，在胆汁酸代谢疾病面前，碰了壁。中国科学院上海药物研究所的徐华强团队与李佳团队，干脆把这个法则翻了个个儿，从人体生理节律出发，提出了一个听起来简单却颇具碘伏性的药物设计“第一性原理”——脉冲式激活，并据此开发出慢性肝病候选新药Linafexor（CS0159）。相关成果已在《自然》期刊上发表。
◎冯 妍 本报记者 王 春
新药实现“快进快出”
CS0159针对的是胆汁酸相关肝病。胆汁酸由肝脏分泌，负责帮助人体消化吸收脂肪，一旦代谢异常，会引发一系列进展性慢性肝病——这类病被称作“慢性癌症”，唯一根治手段是肝移植，但供体资源极度紧张。
胆汁酸受体，好比细胞内感知胆汁酸的“总开关”。过去20多年，全球至少有20多个以该受体为靶点的激动剂进入临床试验，结果大多是疗效不佳且副作用大。问题究竟出在哪？
“药学教科书上说，常规药物半衰期越长，效果越好，但这个经验并不适用于胆汁酸代谢疾病。”李佳解释，人体分泌胆汁酸的过程天然是节律性、脉冲性的——进餐后胆汁酸水平短暂升高，空腹时迅速回落。而传统药物为了减少服药次数，几乎清一色采用长效设计，相当于一直按着那个“总开关”，结果反而让受体疲劳失灵。徐华强打了个比方：“就像闻香水，闻一下能闻到香味，一直闻着，慢慢就闻不到了。”
基于这个洞察，研究团队反其道而行之，刻意设计了一个能在体内“快进快出”的分子CS0159。它进入体内后迅速被代谢清除，给胆汁酸受体带来一次强力但短暂的“脉冲式”激活，恰好与天然胆汁酸的波动同步。受体因此获得休息与恢复，避免疲劳。实验数据很说明问题：CS0159在改善实验动物肝病方面优于其他对照药，可一旦把脉冲式给药改为持续给药，立刻表现出严重毒性。这清晰地证明，决定安全与疗效的关键，不是分子结构本身，而是激活时长。
由此确证了团队提出的药物设计“第一性原理”：健康本质上是一种动态的生理稳态，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律，而非将其打破。李佳将其概括为“道法自然”。
安全性向来是胆汁酸受体药物的“老大难”。但在美国完成的Ⅰ期临床试验中，CS0159实现了“零药物相关不良事件”；Ⅱ期临床也展现出明显疗效和突出安全性。
“第一性原理”拓宽思路
CS0159的研发，完整呈现了一条从原始理论创新走向临床验证的路径：先提出新理论，再据此设计分子，然后通过结构解析、药代动力学、动物药效以及人体临床逐步验证。目前该药已完成Ⅱ期临床，并启动Ⅲ期研究。这为基础研究向原创新药转化提供了一个有价值的范本。
药物设计的“第一性原理”或许有更广的参考价值。很多生理过程——比如激素信号、免疫调节、昼夜节律代谢——同样依赖节律性信号。在药物设计时考虑这些天然节律，可能帮助降低部分新药的研发风险。举例来说，胆汁酸分泌异常与糖尿病、高血脂等密切相关，虽然市面上降糖降脂药物多达几十上百种，但从调控胆汁酸分泌这个生理源头入手，依然存在广阔发展空间。
“全球范围内，已知的罕见病超过7000种，但90%以上无药可用。在生物医药领域，我们希望‘第一性原理’能助力中国生物医药的原始创新，惠及更多患者。”李佳说。
未来，AI与生命科学的结合将在药物研发中举足轻重。以“第一性原理”为代表的原创理论，有望成为AI支持新药研发的有力支撑。“AI擅长学习，我们要把这些创新理论教给它，让AI在药物研发中发挥作用。”李佳说。
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