表观遗传编辑开启下一代基因治疗新赛道

如果把人体基因比作一本生命说明书，那么过去十多年，CRISPR基因编辑技术的核心思路，一直是尝试修改这本书上的文字。而现在，科学家开始开辟另一条道路——不改变文字本身，而是去决定哪些内容可以被“阅读”，哪些应该被“静音”。这就是“靶向表观遗传编辑”技术，它正从实验室走向临床，并有望成为下一代基因治疗的关键方向。

今年6月底，在美国芝加哥举行的面肩肱型肌营养不良国际研究大会上，美国生物技术公司Epicrispr公布了全球首批人体临床试验数据，结果令人振奋：接受一次治疗6个月后，首批患者不仅没有继续流失肌肉，反而平均增加了约0.4公斤肌肉量。这是表观遗传编辑技术首次在人类疾病治疗中展现出如此明确的临床潜力。

据英国《自然》杂志报道，从美国多家初创企业竞相推进临床试验，到中国企业加快布局相关技术平台和产品研发，围绕表观遗传编辑的新兴技术赛道正在加速形成。

寻找更安全的基因治疗方案

要理解这项技术的价值，需要先说清楚一个核心问题：传统CRISPR为什么让人有顾虑。

CRISPR之所以被称为革命性技术，在于它能像一把“分子剪刀”，精准切开DNA，然后对遗传信息进行删除、修复或替换。但切割DNA本身也意味着风险——脱靶切割、DNA重排、永久性改变遗传物质……这些问题一直是科学界关注的焦点。

于是，一个新的思路浮现：如果不修改DNA本身，只是改变基因是否表达，能不能达到同样的治疗效果？

这就是表观遗传编辑的出发点。它不改变DNA序列，而是精准增加或去除化学标记，从而控制目标基因是否表达。打个比方：如果说传统基因编辑是在修改一本书的正文，那么表观遗传编辑更像是在章节上贴“可阅读”或“请忽略”的标签。文字没有变，但最终呈现的内容却完全不同。

由于无需切断DNA，这一路线被认为有望降低脱靶和染色体重排的风险。同时，部分表观遗传修饰还具有可逆性，为基因治疗提供了一种更安全的选择。

从切割DNA到精准定位

表观遗传编辑并非凭空而来，它建立在CRISPR技术持续演进的基础上。

2013年，美国斯坦福大学科学家斯坦利·齐等人开发出一种被称为“失活Cas9”的新工具。与普通Cas9不同，它能精准找到目标DNA，却不会切断它——相当于让CRISPR从一把“分子剪刀”，变成了一个“精准定位平台”。研究人员随后将甲基转移酶等具有表观遗传调控功能的蛋白连接到失活Cas9上，使其能在指定位置增加或去除表观遗传标记，从而实现特定基因的开启或关闭。

不过，精准定位只是第一步。要走向临床，还必须解决递送效率等问题。为此，研究人员进一步发现了体积更小的Cas12F。相比传统Cas9，它更容易借助腺相关病毒递送进入细胞，为体内治疗创造了条件。与此同时，一些企业也在持续改进负责执行表观遗传调控的甲基转移酶等关键元件，以提升编辑效率。

全球迎来“第二条技术路线”

随着底层技术平台逐渐成熟，表观遗传编辑开始从实验室走向产业化应用，多家生物技术企业相继布局这一新赛道。

Epicrispr率先将这一技术用于治疗面肩肱型肌营养不良（FSHD）。这类患者由于关键DNA区域缺少甲基化标记，本应沉默的DUX4基因持续表达，产生毒性蛋白，最终导致肌肉不断退化。治疗并不修复DNA本身，而是重新添加缺失的甲基化标记，使致病基因DUX4重新沉默。最新公布的人体试验数据显示，接受治疗的患者肌肉量出现增加，与疾病自然进展形成鲜明对比。

另一家美国公司nChroma则瞄准了慢性乙型肝炎。乙肝病毒能将部分遗传物质整合进人体DNA，因此传统药物难以彻底清除。研究人员希望利用表观遗传编辑，沉默整合进人体基因组的病毒遗传信息，使病毒失去持续表达和干扰免疫系统的能力。今年1月，nChroma启动了针对慢性乙肝的表观遗传编辑疗法临床试验，并完成首批受试者给药。

美国Tune医药公司同样聚焦乙肝。5月下旬，该公司在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肝脏研究协会大会上公布的临床数据显示，部分患者体内乙肝病毒相关标志物已降至检测下限以下。

中国企业也开始布局这一赛道。位于上海的益杰立科正推进针对降胆固醇和乙型肝炎等适应症的研发，成为全球少数进入这一领域的企业之一。

值得关注的是，表观遗传编辑的应用边界正在不断扩大。从FSHD、杜氏肌营养不良等遗传病，到乙型肝炎等感染性疾病，再到高胆固醇、视网膜色素变性、亨廷顿病、帕金森病，甚至与衰老相关的疾病——越来越多的研究表明，异常基因表达而非DNA突变本身，可能才是部分疾病发生发展的关键因素。这也为表观遗传编辑提供了广阔的应用空间。

不过，科学家也提醒，不切割DNA并不意味着绝对安全。错误关闭抑癌基因、免疫相关基因等，同样可能带来严重后果。如何实现长期、精准、稳定的基因表达调控，仍是这一技术走向成熟必须跨越的门槛。