在诺奖得主实验室，华人博后用细菌自杀开关撬动p53半个世纪死结
利用细菌Cas12a2系统，设计向导RNA识别癌细胞突变RNA，激活酶切DNA，精准清除携带p53、EGFR等突变的癌细胞。动物实验通过脂质纳米颗粒递送验证疗效。该可编程多靶点策略为p53突变癌症治疗提供新路径。
先说一个很有意思的细节。一位中国学者给诺奖得主詹妮弗·杜德纳发邮件，讲了一个听起来有点“疯狂”的想法——细菌体内有套自杀系统，能识别病毒RNA后就把自己的DNA切碎。那癌细胞里也有错误的RNA，能不能借这个机制让癌细胞自我了断？
杜德纳的回信很干脆：这是个非常好的主意。
这位学者叫曾京昆，两年前从伦敦来到加州大学伯克利分校做博士后。他在英国弗朗西斯·克里克研究所读博期间，师从英国皇家学会院士John Diffley，博士论文就发了一篇《细胞》一作，研究的是p53如何推动癌细胞全基因组加倍。那段研究让他产生一个执念：既然p53突变修不好，那就别修了，直接杀掉这些突变细胞。
这个想法在他脑子里转了整整三年，直到遇上Cas12a2。今年6月，他和团队在《自然》杂志上证明：那个被科学界惦记了半个世纪的“不可成药”突变，居然可以被Cas12a2精准识别，连带着整个癌细胞一起清除。
半个世纪的p53成药死局
癌症治疗领域一直有个老难题。p53是人体最核心的抑癌基因，相当于细胞里的安全督察。DNA受损了，它叫停细胞分裂；损伤修不好，它就启动凋亡程序。但在40%到50%的癌症患者身上，这个督察自己先出了Bug。一旦p53突变，癌细胞就少了一道最关键的限制。
更要命的是，p53蛋白表面非常光滑，根本没有能让小分子药物钻进去的口袋。传统小分子药本质上是抑制剂，可对已经失效的p53，你拿什么去抑制？制药界折腾了半个世纪，至今没有一款获批的药能直接靶向p53突变。
曾京昆的博士论文就盯着这个难题。他发现p53在复制压力下会帮癌细胞完成全基因组加倍，让肿瘤变得更强悍。这个发现让他确信：与其费尽心思去修复p53，不如直接清除那些携带p53突变的细胞。
问题在于怎么清除。癌细胞和正常细胞外表上太像了，用化疗药无差别攻击，基本等于杀敌一千自损八百。如果能找到一种方法，阅读癌细胞内部的突变信息再进行精准清除，就能绕过p53蛋白没有成药口袋这个死结。
借细菌免疫，打造RNA触发的细胞“自杀开关”
Cas12a2恰恰提供了这种可能。它来自细菌的免疫系统，本职工作是：病毒入侵时，用向导RNA（gRNA）识别病毒的RNA序列，一旦匹配上就被激活，然后无差别切割细胞内的DNA，让被感染的细菌“自杀”。本质上是一种牺牲个体、保护族群的防御策略。
（来源：《自然》）
曾京昆的思路很直接：如果把Cas12a2的识别对象从病毒RNA换成癌细胞特有的突变RNA呢？
Cas12a2识别目标靠的是向导RNA，一段只有20多个碱基的核酸序列。只要设计一段向导RNA，让它和癌细胞里的突变序列完美互补，Cas12a2就能在千万条正常的RNA中间精准揪出那条出错的。一旦识别成功，Cas12a2就启动杀伤模式，把细胞核里的染色质撕成碎片，癌细胞随之死亡。
这套系统的安全性和特异性，来自“识别-杀伤”的两步级联机制。第一步是精准识别，只有细胞内存在匹配的突变RNA时，Cas12a2才会从休眠状态激活。第二步是广谱杀伤，激活后的酶无差别切割DNA，但正常细胞因为没有靶标突变RNA，Cas12a2始终保持失活，不会造成误伤。整条系统的特异性，完全由第一步的RNA识别环节决定。
（来源：《自然》）
在本次论文里，研究团队用EGFR基因做了验证。EGFR是非小细胞肺癌里最常见的突变基因之一，其中一种叫E746_A750del的突变，原因就是基因上丢了15个碱基。这段缺失让EGFR蛋白失去自抑制能力，癌细胞开始疯狂增殖。
曾京昆设计了一段向导RNA，专门识别缺失后形成的新连接处。正常细胞里没有这个连接处，Cas12a2不会被激活。而携带EGFR突变的肺癌细胞里，向导RNA一到位，Cas12a2就开始工作，精准杀死癌细胞。两种细胞唯一的区别就是那15个碱基的缺失。
接下来是p53。p53的突变类型更多样，最常见的是单碱基替换。研究中，团队针对多个p53单碱基突变设计了特异性的向导RNA，都能和Cas12a2一起特异性杀死携带靶标突变的癌细胞，对不携带突变的细胞无明显杀伤。
由于p53突变在癌症里非常普遍，曾京昆还分析了一万六千多个肿瘤样本的测序数据，结果发现超过四分之一的p53突变属于能增强PFS识别的类型，将近七成能在突变附近找到Cas12a2可用的PFS基序。这意味着理论上大量p53突变患者都有希望从这套方法里受益。
动物实验层面，团队通过脂质纳米颗粒（LNP）包裹Cas12a2 mRNA与向导RNA，以静脉注射完成体内递送，验证了活体层面的治疗效果。
可编程多靶点：应对肿瘤逃逸的天然优势
除了单靶点的精准杀伤，Cas12a2系统另一大核心优势是天然的多靶点可编程性。
向导RNA只需依据靶标突变的核酸序列进行互补设计，针对全新突变位点的靶向方案，数天内就能完成设计与验证。而且这个酶能自主处理CRISPR阵列，一条递送载体就能同时装载多条靶向不同突变的向导RNA。面对肿瘤异质性和突变逃逸，多靶点组合能形成冗余杀伤机制，大幅降低肿瘤耐药的可能性——这是传统小分子药物和单靶点疗法难以比拟的优势。
从伦敦到加州，从Diffley院士到诺奖得主Doudna，从《细胞》一做到《自然》一作，曾京昆追踪的问题始终是一个：如何更聪明地杀死不该存在的细胞。他给出的答案是，给癌细胞安上一个“声控开关”，只有发出错误口令的细胞才会引爆自己，正常细胞始终保持沉默。
从实验室到产业：让技术走向真实临床
曾京昆没有把这些成果只留在论文里。他作为主要创始人之一，参与创办了中国公司无尽方舟，并担任CTO。无尽方舟是一家专注于长寿的创新生物科技公司，致力于通过AI与生命科学融合，加速宠物与人类抗衰老及长寿干预药物研发。
未来Cas12a2技术平台如果延伸到衰老细胞的清除，将和公司方向存在交集。用他自己的话说，创业让他更清楚实验室里的技术要走到病人体内需要经历什么，这段经历反过来也会助力他设计更有临床转化潜力的课题。
参考资料：
相关论文 https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7
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