单个药物分子可同时调动两套蛋白清除系统
奥地利科学家研发出新型药物设计策略，通过单个分子同时激活细胞内的CRL2和CRL5两套蛋白降解系统，为清除致癌蛋白提供双重保障，有望显著降低癌症治疗中的耐药风险。该策略突破了现有蛋白降解剂依赖单一通路的局限，且降解路径可通过药物结构调整进行精确调控，为未来靶向药物研发。
来源：科技日报
蛋白质降解技术迎来了一次关键升级。根据最新一期《自然·化学生物学》杂志的报道，由奥地利科学院分子医学研究中心领导的科研团队，开发出一种全新的药物设计策略。该策略的核心突破在于，单个药物分子能够同时调动细胞内的两套蛋白清除系统，相当于为抗癌药物铺设了“备用通路”，这有望显著降低癌症治疗中常见的耐药风险。
要理解这项进展的意义，不妨先看看传统药物的局限。大多数传统药物，比如抑制剂，其作用方式是让目标蛋白“失活”——好比让一个捣乱的分子“闭嘴”，但分子本身依然存在。近年来兴起的靶向蛋白降解技术则更进一步，它利用的是细胞自带的“垃圾处理系统”。这类小分子药物就像一位“特派员”，能将需要清除的目标蛋白“押送”到名为E3连接酶的“贴标员”面前。E3连接酶会给目标蛋白贴上“销毁标签”，随后，细胞内的蛋白酶体便会将其彻底降解。这种方法从“抑制”升级为“清除”，理论上更为彻底。
然而，一个现实的瓶颈也随之浮现：目前绝大多数蛋白降解剂，都只依赖某一种特定的E3连接酶来工作。这就好比一座城市只有一条垃圾清运通道。一旦癌细胞发生突变，阻断了这条唯一的通路，药物便会立刻失效。这种“单点故障”模式，被认为是靶向蛋白降解药物迈向广泛应用的主要障碍之一。
那么，新研究是如何突破这一点的呢？团队将目光投向了一种针对SMARCA2和SMARCA4蛋白的小分子。这两种蛋白是BAF染色质重塑复合物的核心，在调控基因表达方面扮演关键角色，其异常与多种癌症密切相关。
深入的研究带来了惊喜。科学家们发现，他们设计的这种小分子药物，竟然能够同时招募两种不同的E3连接酶系统——CRL2和CRL5，来对目标蛋白进行降解。后续实验证实，这两条降解通路是独立运行的，任何一条都足以完成清除任务。只有当研究人员同时关闭这两套系统时，药物才会完全失效。这意味着，在真实的治疗场景中，即便狡猾的癌细胞通过变异关闭了其中一条通路，药物依然可以依靠另一条“备用通路”继续发挥作用。
更值得玩味的是，这种“双通路”特性并非僵化不变。研究显示，只需对药物分子的化学结构进行微小的调整，就可以改变它优先调用哪一种E3连接酶。反过来，E3连接酶自身的轻微遗传变化，也会影响药物对路径的选择。这为未来的药物设计打开了更精细的调控空间：科学家们不仅可以开发这种拥有“双保险”甚至“多保险”通路的药物，还能根据实际需要，精准地调节它们的工作偏好，从而应对更为复杂的疾病环境。
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