在脑脊液找到神经退行性疾病分型密码，上海交大团队成果登《细胞》

全球有超过六千万人正受到神经退行性疾病的困扰，而这个数字随着人口老龄化还在持续增长。对于这类与衰老紧密相关的进展性疾病而言，如何在早期就实现准确识别和精准分型，无疑是当前临床诊疗面临的核心挑战。

其中，帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）堪称一对“难兄难弟”。在疾病早期，患者都可能表现出行动迟缓、震颤、走路不稳等症状，仅凭临床表现，连经验丰富的医生也常常难以区分。然而，诊断上的毫厘之差，对患者而言可能就是治疗方向上的千里之谬，甚至错过最佳的干预窗口。这个困扰了医学界数十年的难题，如今终于迎来了破局的曙光。

北京时间2026年5月26日晚，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了一项来自中国科研团队的突破性成果。由上海交通大学李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队及复旦大学附属华山医院王坚团队合作，发现并验证了一种全新的生物标志物——促微管聚合蛋白（TPPP/p25）。基于此，他们开发出了一种全新的脑脊液检测技术。这项发现，相当于找到了隐藏在脑脊液中的“分型密码”，能够精准地将“同相异病”的帕金森病与多系统萎缩区分开来，实现真正的“对号入座”。

困局：突触核蛋白病的“同相异病”之谜

神经退行性疾病常被称为“记忆与行动的慢性杀手”。帕金森病和多系统萎缩同属“突触核蛋白病”的范畴，其背后共同的驱动因素，都是一种名为“α-突触核蛋白”的错误折叠蛋白。但关键在于，这种“坏蛋白”在两种疾病中的攻击目标截然不同：在帕金森病中，它主要侵蚀神经元；而在多系统萎缩中，它则瞄准了另一种神经细胞——少突胶质细胞。

遗憾的是，由于早期症状高度重叠，现有的常规检测手段只能判断患者体内是否存在这种异常蛋白，却无法分辨病变究竟发生在哪类细胞上。这就好比在河流下游检测到了污染物，却无法溯源污染究竟来自哪条支流。临床研究显示，相当一部分早期被诊断为帕金森病的患者，最终可能被证实是多系统萎缩。这种误诊，直接导致患者可能在错误的方向上耗费宝贵的治疗时间。

突破原有的研究界限，寻找全新蛋白

那么，为什么是中国科学家找到了突破口？

故事要从2019年说起。研究团队没有继续在“α-突触核蛋白”这一棵树上深挖，而是提出了一个大胆的设想：既然多系统萎缩主要攻击少突胶质细胞，那么这类细胞内部，是否就藏着独特的“身份标识”？

不妨把大脑想象成一座结构复杂的山脉，脑脊液就是从山体深处渗出的溪流。过去，研究者们一直用同一种“鱼饵”（α-突触核蛋白）在这条溪流里垂钓，虽然能钓到“鱼”（证明存在病变），却始终无法分辨钓上来的是哪种“鱼”（具体是哪种疾病）。

李丹团队决定换一种思路。他们在大脑这座“深山”中进行了地毯式的搜寻与验证，最终将目光锁定在少突胶质细胞中一个长期被忽视的蛋白——TPPP/p25上。

“这个蛋白非常特殊，主要存在于少突胶质细胞中，”李丹教授解释道，“而多系统萎缩的核心病理，恰恰发生在这类细胞里。因此，结合其他实验证据，我们很早就猜测，它可能是多系统萎缩的一个潜在病理标志物。”当然，从猜测到证实，还有漫长的路要走。

深耕求证：找到目标只是第一步，更难的是证明它真正有用

团队遇到的第一个难题是：在正常生理状态下，TPPP/p25非常“低调”，通常处于一种自我抑制的保护构象；要想让它展现出病理状态下的模样，需要反复摸索实验条件，模拟病理环境，诱导其发生异常聚集。

第二个难题则更为棘手：即便它成功聚集，其含量也微乎其微，用常规方法根本检测不到。

李丹指导学生做研究。

为此，研究团队投入了整整七年时间，一步步攻克难关。

他们利用冷冻电镜技术，首次解析了TPPP/p25淀粉样纤维的原子级结构，摸清了它的“底细”。基于精确的结构信息，团队设计了一段名为miniCORE的蛋白片段。这个“超级鱼饵”就像一个超高灵敏度的探测器和信号放大器，能够精准识别脑脊液中极微量的TPPP/p25病理“种子”，并将信号放大到足以检测的水平。由此，全新的TPPP/p25-SAA检测方法得以建立。

在对超过200例临床样本（涵盖多系统萎缩、帕金森病、健康对照及其他神经系统疾病）的测试中，新方法交出了一份令人振奋的答卷：多系统萎缩患者的脑脊液样本触发了强烈的扩增反应，而帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆等其他疾病的样本则几乎没有响应。这证明，这个新“鱼饵”确实做到了“精准狙击，明辨是非”。

未来：精准分型+早期诊断，为患者赢得时间

这项成果的价值，远不止于一项前沿的科学发现，更在于它直指临床诊断的痛点。

TPPP/p25-SAA检测方法与已有的α-Syn-SAA检测有望形成一套互补的双靶点诊断体系：后者用于筛查是否存在突触核蛋白病变，前者则用于进一步精准区分多系统萎缩与帕金森病等其他类型。这一策略的实现，标志着突触核蛋白病的诊断正从依赖症状的经验判断，迈向基于病理本质的分子分型新时代，为未来多系统萎缩的精准治疗奠定了坚实的诊断基础。

对于患者而言，这意味着通过一次腰椎穿刺获取脑脊液，就有望在疾病早期获得一个明确的诊断，不再因“像帕金森还是像多系统萎缩”而迷茫徘徊，从而能够抓住更早、更有效的治疗窗口。

目前，TPPP/p25-SAA检测主要基于脑脊液样本。研究团队也正在积极探索将其拓展至血液等其他体液的可能性，以期降低检测的有创性，让这项技术未来能惠及更多患者。

本研究的概念封面图：高山如脑，象征神经退行性疾病复杂而隐匿的脑内病理；流水似脑脊液，承载着来自病变深处的微弱分子信号；研究者如同执着的垂钓者，在这条溪流边年复一年地守候、摸索、等待。TPPP/p25新型生物标志物的发现，正是从脑脊液中捕获MSA“分型密码”的过程，使PD与MSA之间长期模糊的疾病边界逐渐清晰。它也提示，突触核蛋白病的精准诊断正在从症状层面的经验判断，走向病理本质层面的分子识别。

这项研究由上海交通大学李丹教授，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员，以及复旦大学附属华山医院王坚教授担任共同通讯作者。上海交通大学2024级博士研究生曾姝怿、2025届博士毕业生章沈庆、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心副研究员张胜男博士、复旦大学附属华山医院范云博士、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心2025届博士毕业生夏文程，以及上海交通大学2024级博士研究生陈飞扬为该论文的共同第一作者。本研究工作得到了国家自然科学基金、科技部、上海市科委、上海尚思自然科学研究院及中国科学院的大力支持。